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Ausgerechnet an ihrem Hochzeitstag wird Susan Murphy, die ein ganz normales Leben in Kalifornien führt, von einem Meteor und dessen glibberigem Weltraumschleim getroffen. Plötzlich wächst sie auf eine Körperhöhe von 15 Metern und wird umgehend vom Militär ergriffen. Auf einem abgelegenen Sicherheitsgelände lebt sie fortan als "Monster" zusammen mit etlichen weiteren skurrilen Gestalten. Als die Erde jedoch von seltsamen Außerirdischen attackiert wird, gibt es keine andere Möglichkeit: Um die Welt zu retten, muss Susan zusammen mit den anderen Mutanten gegen die Aliens kämpfen.

In DreamWorks Animations MONSTER UND ALIENS haben die wohl merkwürdigsten Helden der Erde die Mission, die Welt zu retten. Das Missing Link, Insektosaurus, Prof. Dr. Kakerlake, Gigantika und B.O.B. verbünden sich in einem Team, um den Angriff der Außerirdischen zurückzuschlagen.